El tipo de variante en FBN1 podría ser clave para la estratificación del riesgo en el síndrome de Marfan

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El análisis genético se ha convertido en los últimos años en un pilar fundamental para el cribado y correcto manejo de un buen número de enfermedades cardiovasculares, entre las que se encuentran las aortopatías hereditarias o familiares.

aortopatías

Mutaciones puntuales en el gen FBN1, que codifica para la proteína de la matriz extracelular Fibrilina-1, son las causantes del síndrome de Marfan. Imagen: estructura molecular de la proteína FBN1. ProteinDatabase 1LMJ, visualizada con NLG viewers.

El síndrome de Marfan (SDMF) es el ejemplo más conocido de aortopatía hereditaria sindrómica, y el más frecuentemente encontrado en la práctica diaria. Se trata de una enfermedad con herencia autosómica dominante en la que la dilatación de la raíz aórtica, que puede llevar a aneurisma de aorta torácica o disección tipo A, es criterio mayor característico y la principal causa de morbi-mortalidad. Otras características importantes del SDMF incluyen la ectopia lentis, y una serie de hallazgos sistémicos como la miopía, el prolapso mitral, la ectasia dural y las deformidades esqueléticas, con grados variables de afectación en todos ellos. Los criterios modificados de Gante incluyen, además de estas características clínicas, el hallazgo de una variante patogénica en el gen de la Fibrilina-1 –FBN1– para el diagnóstico definitivo de SDMF. Estas variantes se hallan en más del 90% de los pacientes que lo padecen, y recientemente se ha propuesto que su hallazgo podría ser de ayuda, no sólo para dicho diagnóstico, sino también para el pronóstico de estos pacientes, permitiendo la identificación de formas más agresivas desde el punto de vista cardiovascular.

En Septiembre de 2010 se fundó en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria de Málaga una unidad específica de Aortopatías Hereditarias, dirigida por el Dr. Fernando Cabrera. Por ella pasaron hasta finales de 2016 más de 500 pacientes que presentaban enfermedades de la aorta desde edades precoces -en ausencia factores de riesgo conocidos para las mismas y/o con historias familiares de eventos aórticos o de muerte súbita-, o bien eran familiares de primer grado de pacientes con estas características. De forma rutinaria, si tras una minuciosa exploración física con el objeto de hallar signos clínicos generalmente asociados a aortopatías sindrómicas y un ecocardiograma transtorácico, persistía la sospecha de aortopatía hereditaria (sindrómica o no), se extrajo una muestra sanguínea para test genético. En estos años, a un buen número de pacientes se le ha realizado por sospecha clínica dirigida de SDMF.

En el reciente trabajo The importance of genotype-phenotype correlation in the clinical management of marfan syndrome, publicado en Orphanet Journal of Rare Diseases, los autores trataron de identificar las distintas variantes en FBN1 en sus pacientes con sospecha de SDMF, y establecer una posible correlación genotipo-fenotipo, con especial interés en la aparición de eventos aórticos.

De los 532 pacientes atendidos en la consulta de aortopatías hereditarias en el intervalo del estudio, se había solicitado estudio genético por indicación clínica y sospecha de SDMF a un total de 108. De ellos, presentaron variantes en FBN1 un total de 90 pacientes (83,33%), correspondientes a 58 familias no relacionadas entre sí. Dichas variantes, así como las características clínicas de cada uno de los pacientes, se encuentran detalladas en una extensa tabla suplementaria en el artículo. Un total de 57 variantes de FBN1 fueron identificadas: 25 de ellas (43,9%) ya habían sido previamente publicadas –23 presentes en las bases de datos internacionales como relacionadas con SDMF -, mientras que las 32 restantes han sido por vez primera reportadas en este estudio.

La mayoría de las variantes, 32, fueron de tipo missense (56,1%), mientras que 13 fueron variantes nonsense (22,8%) y 8 frameshift (14,0%). Ello dio lugar a un total de 21 variantes que los autores, siguiendo el ejemplo de trabajos previos, denominaron “truncantes”. Las cuatro restantes afectaron a regiones intrónicas. 48 mutaciones (80,7%) pudieron ser consideradas patogénicas. En total, de los 90 pacientes con variantes de FBN1, en 84 (93,3%) pudo realizarse el diagnóstico definitivo de Síndrome de Marfan según criterios modificados de Gante.

Centrados en estos pacientes con diagnóstico definitivo de SDMF, los autores realizaron una comparación directa entre los dos tipos de mutaciones más frecuentemente halladas (missensevs. truncantes). Los pacientes con variantes missense presentaron mayor prevalencia de ectopia lentis (58 vs. 8,6%, p<0,001), mientras que aquellos con variantes truncantes (nonsense o frameshift) presentaron con mayor frecuencia criterios sistémicos (54,1 vs. 82,9%, p=0,006). Pero el hallazgo más importante del estudio fue la significativa mayor presencia de eventos aórticos (aneurisma de aorta ascendente en rango quirúrgico o disección) en los pacientes con mutaciones truncantes: de los 44 pacientes con variantes missense 6 habían sufrido un evento aórtico, mientras que de los 35 pacientes con mutaciones truncantes, lo habían sufrido 20 (13,6 vs. 57,1%, p<0,001). Dicho de otro modo, la mayor parte de las variantes observadas en el grupo con eventos aórticos fueron truncantes (71,4%). Además, los eventos tendieron a aparecer a edades más jóvenes en pacientes con variantes truncantes respecto a missense, aunque en este caso sin diferencias estadísticamente significativas (41,33±3,77 vs. 37,5 ± 9,62 años, p=0,162).

Los datos del estudio que se presenta apoyan por tanto la importante  observación de que el tipo de variante podría condicionar el pronóstico de los pacientes con SDMF, como recientemente hicieron Bedhuin et al, que correlacionaron las variantes truncantes con un mayor porcentaje de eventos aórticos y menor edad de presentación de los mismos, o Franken et al en un estudio prospectivo de 570 pacientes con SDMF en el que los pacientes con haploinsuficienciaen FBN1 presentaban un riesgo 2,4 veces mayor de muerte cardiovascular y disección.

Es por ello que los autores concluyen que el hallazgo de un tipo u otro de variante en FBN1debería guiar la actuación clínica. Así, ciertos individuos podrían beneficiarse de seguimientos más estrechos, recomendaciones de hábitos de vida acordes, un tratamiento médico más enérgico que ayude a disminuir la progresión de la enfermedad aórtica hacia eventos potencialmente mortales o incluso una intervención quirúrgica con diámetros ligeramente menores a los actualmente recomendados de forma general. Además, resaltan la importancia de la existencia de unidades de aortopatías hereditarias, integradas por cardiólogos, cirujanos cardíacos, oftalmólogos, traumatólogos y genetistas que ayuden a un correcto manejo de unos pacientes con una patología tan compleja como es el SDMF y que, por otro lado, puedan dar sentido a la ingente cantidad de información obtenida de los estudios genéticos.

Referencia:

Becerra-Muñoz VM, et al. The importance of genotype-phenotype correlation in the clinical management of Marfan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jan 22;13(1):16. doi: http://dx.doi.org/10.1186/s13023-017-0754-6